Leonard Shelby tengah melacak pria yang telah memperkosa dan membunuh istrinya. Namun, kesulitan dalam menemukan pembunuh istrinya bertambah parah karena ia menderita suatu bentuk kehilangan ingatan jangka pendek yang langka dan tidak dapat diobati. Meskipun ia dapat mengingat detail kehidupannya sebelum kecelakaan, Leonard tidak dapat mengingat apa yang terjadi lima belas menit yang lalu, ke mana ia pergi, atau mengapa.