Memenuhi janji kepada mendiang ayahnya, mantan penjahat Jesse Custer kembali ke Texas Barat untuk mengambil alih gereja ayahnya. Namun, misi Jesse menjadi rumit ketika tubuhnya dikuasai oleh kekuatan misterius yang melepaskan kekuatan yang sangat tidak biasa di dalam dirinya. Bersama dengan mantan pacarnya yang suka membuat onar, Tulip, dan gelandangan Irlandia Cassidy, pendeta yang sedang dalam pelatihan ini memulai perjalanan untuk menemukan Tuhan di dunia yang dihuni oleh karakter-karakter yang suci, seperti neraka, dan segala hal di antaranya.