Annie adalah anak asuh yang muda dan bahagia, yang juga cukup tangguh untuk mengarungi jalanan New York pada tahun 2014. Awalnya ditinggalkan oleh orang tuanya saat masih bayi dengan janji bahwa mereka akan kembali menjemputnya suatu hari nanti, sejak saat itu hidupnya sulit bersama ibu asuhnya yang kejam, Nona Hannigan. Namun, semuanya akan berubah ketika taipan keras kepala dan kandidat Wali Kota New York, Will Stacks—yang dinasihati oleh wakil presidennya yang brilian dan penasihat kampanyenya yang cerdik dan licik—melakukan langkah kampanye yang terselubung dan menerimanya. Stacks yakin bahwa dia adalah malaikat pelindungnya, tetapi sifat Annie yang percaya diri dan pandangan hidupnya yang cerah dan penuh harapan mungkin saja berarti sebaliknya.