Saat Emily berjuang untuk menyesuaikan diri di rumah dan sekolah, ia menemukan seekor anak anjing merah kecil yang ditakdirkan untuk menjadi sahabatnya. Saat Clifford secara ajaib mengalami percepatan pertumbuhan yang luar biasa, menjadi seekor anjing raksasa dan menarik perhatian sebuah perusahaan genetika, Emily dan pamannya Casey harus melawan kekuatan keserakahan saat mereka melarikan diri di seluruh kota New York. Sepanjang perjalanan, Clifford memengaruhi kehidupan semua orang di sekitarnya dan mengajarkan Emily dan pamannya arti sebenarnya dari penerimaan dan cinta tanpa syarat.