Setelah berhasil mengelabui pihak berwenang selama bertahun-tahun, Hannibal hidup damai di Italia dengan menyamar sebagai sarjana seni. Masalah muncul lagi saat ia ketahuan meninggalkan beberapa orang yang pantas mati dalam prosesnya. Ia kembali ke Amerika untuk menghubungi Agen Clarice Starling yang sekarang telah dipermalukan, yang tengah menderita kemarahan dari pesaing FBI yang jahat serta media.