Robert Neville adalah seorang ilmuwan yang tidak mampu menghentikan penyebaran virus mengerikan yang tidak dapat disembuhkan dan merupakan buatan manusia. Karena kebal, Neville kini menjadi satu-satunya manusia yang selamat di sisa-sisa kota New York dan mungkin di seluruh dunia. Selama tiga tahun, Neville dengan setia mengirimkan pesan radio setiap hari, berusaha keras untuk menemukan penyintas lainnya yang mungkin ada di luar sana. Namun, ia tidak sendirian.