Ninja Assassin mengikuti Raizo, salah satu pembunuh paling mematikan di dunia. Diculik dari jalanan saat masih anak-anak, ia diubah menjadi pembunuh terlatih oleh klan Ozunu, sebuah perkumpulan rahasia yang keberadaannya dianggap mitos. Namun, dihantui oleh eksekusi kejam temannya oleh klan, Raizo melepaskan diri dari mereka dan menghilang. Sekarang, ia menunggu, bersiap untuk membalas dendam.