Di New York tahun 1958, kehidupan Midge Maisel berjalan sesuai rencana—suami, anak-anak, dan makan malam Yom Kippur yang mewah di apartemen mereka di Upper West Side. Namun, ketika hidupnya berubah secara tiba-tiba, ia harus segera memutuskan hal apa lagi yang bisa ia lakukan—dan beralih dari ibu rumah tangga menjadi komika tunggal adalah pilihan yang gila bagi semua orang, kecuali dirinya.