Agen FBI Neville Flynn menaiki pesawat dari Honolulu, Hawaii, menuju Los Angeles, mengawal seorang saksi kunci untuk memberikan kesaksian melawan seorang bos mafia di persidangan yang akan datang. Seorang pembunuh di dalam pesawat melepaskan peti berisi ratusan ular berbisa yang mematikan untuk berusaha melenyapkan saksi tersebut. Flynn dan sejumlah penumpang dan awak yang ketakutan harus bersatu untuk bertahan hidup dari ancaman licik tersebut.