Pada tahun 2199, lima tahun setelah para Gamilon memulai invasi ke Bumi, planet tersebut telah dirusak oleh bom-bom alien. Sisa-sisa umat manusia telah melarikan diri ke bawah tanah untuk menghindari permukaan yang terkena radiasi. Suatu hari, mantan pilot Susumu Kodai menemukan sebuah kapsul yang dikirim dari planet Iscandar yang berisi informasi tentang sebuah alat yang dapat menghilangkan radiasi dari permukaan Bumi. Pasukan Pertahanan Bumi membangun kembali kapal perang Yamato dengan sistem propulsi jenis baru untuk melakukan perjalanan sejauh 148.000 tahun cahaya ke Iscandar dengan harapan dapat menyelamatkan Bumi. Dalam waktu satu tahun, radiasi tersebut akan menyebabkan umat manusia lainnya punah.